二三四五股吧丙型肝炎：全球性流行病学特点与控制策略-SIFIC感染官微

丙型肝炎：全球性流行病学特点与控制策略-SIFIC感染官微

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检索：张冰
译者：杜霈 河北医科大学第三医院
审编：覃婷、周艳芝
Hepatitis C virus
1摘要
据估计，依据血清学证据，全球有约一亿人现在或曾经感染过丙型肝炎，并且丙肝可造成每年70万人死亡。中低收入国家的丙肝感染率最高，在这些国家中引起感染的很重要原因是医源性感染和注射安全性欠佳。相反，在发达国家中，引起感染的原因多为特定人群的高危暴露和行为，如毒品注射者。最近，新的直接抗病毒活性（DAA）的口服药物在短时间内治愈率高，且耐受性良好，使慢性丙肝可被治愈。直接抗病毒活性药物的卓越临床表现、近期大幅度的降价以及有限资源的获取增加，为潜在的控制和消除丙肝这一公共卫生问题提供了新的动力。我们对丙肝的全球流行病学特征以及预防和治疗丙肝的干预措施进行了综述，希望达到全球化的控制丙型肝炎的感染。我们还对世界卫生组织发布的，为应对病毒性肝炎流行的首次全球卫生战略的关键要点进行了总结。
2引言
1989年4月，丙型肝炎病毒(HCV)这一单链直RNA病毒被正式定义为引起非甲非乙型肝炎的主要原因。它是世界范围内肝脏相关死亡的主要原因，据估计其在1990年导致了333 000例死亡，在2013年导致了704 000例死亡。急性感染的症状一般较轻并且起因大多无症状或未确诊。在没有治疗的情况下，15-45%的急性丙型肝炎感染患者在感染后的6个月内发生病毒的自发清除。丙肝被治愈后不会产生长期的免疫，痊愈后再次感染已被广泛报道。此外，在高HCV感染率的情况下，混合HCV基因型感染，多次暴露的现象，也很常见。无法设置有效的保护性的免疫应答以及HCV基因型的高度变异性（7个基因型和67个确认的亚型）都阻碍了疫苗的研发进程。然而，新的口服直接抗病毒活性（DAA）治疗改变了丙肝的治疗方法，治愈率90%以上，使用短期口服方案并产生泛基因型的疗效。DAA卓越的临床疗效正使其逐步成为全球水平控制丙肝感染的公共卫生干预措施。
为了使丙肝感染得到全球性的控制，我们对丙肝的全球流行病学特征以及预防和治疗丙肝的干预措施进行了综述。我们还对世界卫生组织发布的，为应对病毒性肝炎流行的首次全球卫生战略（2016-2012）的关键要点进行了总结侬本痴情。
3概述
本综述更新了HCV的全球性流行病学特点与公共卫生控制策略，并且概述了DAA对治疗和控制HCV流行的方法。本文包括了来自PubMed和Web of Science的最新论文，以及来自特约专家的观点。
HCV感染的全球性流行病学特点
HCV感染率及其负担的全球性估计。2005年郁南e家，Mohd Hanafiah和他的同事发表了一篇系统综述。该综述总结了232项研究，称HCV的全球感染率为2.8% (95% CI 2.6-3.1%)， HCV抗体阳性者超过1亿8500万人(95% CI 1亿6900万-2亿零100万人)。这一研究的局限点是，该文章仅关注一定地区的患病率，因此其结果并不能获取各国不同种族间存在的异质性。最近Gower及同事发表了一篇综述，综述包含了来自87个国家的4901项研究以及未发表论文，并且排除了很久远的研究。该文章报道了一个较低的丙型肝炎抗体患病率，为1亿1000万例(95% CI 92-149 百万)，以及HCV病毒血症人数为8000万人(95% CI 64-103 百万)。然而，即使是在西欧这样人种相对同质的地区，HCV病毒感染率仍存在0.4%（奥地利、塞浦路斯，德国，丹麦，法国，英国）至1.5%（以色列，意大利）之间。
在高收入国家（HIC），慢性丙型肝炎的患病率一般在2%以下皇家驹。由于高危人群大小的差异，如PWID（吸毒者），血清阳性率预防的差异以及预防诊断和治疗的机会的不同，使得有类似的社会经济条件的国家间存在着差异。
HCV感染率较高(≥5%)的国家多数是中低收入国家(LMIC)，包括埃及4.4-15.0 % [16玉都风情网,17]，加蓬 4.9-11.2 % [ 18 ] [ 14 ]，乌兹别克斯坦11.3%，喀麦隆4.9 - 13.8% [ 19 ]蒙古9.6-10.8 % [20,21]，巴基斯坦6.8% [ 22 ]，尼日利亚3.1-8.4 % [ 19 ]一岁太子妃，格鲁吉亚6.7%。
医疗相关传播最后刺客。在中低收入国家，感染控制和注射安全的条件较差黄晟晟，这是造成过去大部分HCV感染的原因，这一点仍是一些国家和地区正在面临的问题。例如，一项系统综述和meta分析表明，1989-2013年间，在埃及人中，医疗过程是丙型肝炎病毒感染的主要原因。该观点在印度，尼日利亚，加蓬的研究中也被证实。一些中低收入国家的研究报道称在儿童中，HCV血清阳性率已达到10-20%。这些儿童有的在医院治疗过恶性肿瘤，有的进行过血液透析，还有一些进行过手术。
在2000至2010年间，据估计因不安全注射导致的丙型肝炎病毒感染减少了83%，但医疗注射每年仍导致约157 000-315 000人发生 HCV感染。2011年，世卫组织全球血液安全数据库指出，39个国家在输血时未进行血源性病毒常规的筛选。
尽管在高收入国家中不常发生医源性传播HCV，但是2008-2014年，美国疾病控制和预防中心共报告了22起HCV感染的暴发事件，共包含239例新的感染，并且有超过90 400人被通知进行高危筛查。欧洲也曾报道过医疗环境中HCV暴发的事件。1998-2005年，一个有关18家西班牙医院的研究表明皋月驱，医疗行为是67%新的散发性HCV感染病人的唯一暴露因素。
丙型肝炎病毒传播的其他途径。全球范围内，吸毒者的高危行为（共用针头、注射器和其他设备）是青年人感染的主要因素。英国一项长期研究表明，低于30岁的吸毒者有很高的HCV发病率（42/100人年）。此外，在吸毒者中，清除病毒后的HCV再感染率约在1.8-46.7例每100人年。吸毒者中HCV的传播和获得与监禁密切相关。爱尔兰一项病例对照研究称20%的吸毒者在监狱中第一次使用毒品，71%的吸毒者在监狱中会共用针头。
丙型肝炎病毒的传播使HIV阳性的男性（有男男性行为）群体发生多重暴发。一项近期的病例对照研究报道了HIV阳性的男男性行为者HCV感染的一些独立危险因素。包括CD4细胞数量低、注射毒品、无保护性肛交、共享性玩具、拳交、吸食毒品共用吸管以及近期被诊断患有性传播疾病。HIV阴性的男男性行为者的HCV感染危险因素的相关证据仍十分有限。
相反，在国家或者地区间金迈王，异性间的传播并不是HCV流行的主要途径。美国的一项大型前瞻性研究，纳入了500对一夫一妻制的异性恋夫妇，结果表明异性交往导致感染的几率约为十九万分之一。
儿童感染HCV的主要途径是母婴垂直传播。在HCV或HIV/HCV共同感染的母亲中，病毒传递给下一代的概率分别为6%和11%。据报道，一些因素可影响传递率，包括母亲HCV病毒载量、分娩持续时间、是否使用羊膜腔穿刺或胎儿头皮监测，以及破膜持续时间长。然而，一个包含了18项观察性研究、共3264名参与者的系统综述称，尚没有能够显著降低母婴HCV传播的风险一级预防措施。因此，在HCV感染的妇女怀孕之前抢先治愈她们，是预防围产期丙型肝炎病毒感染的最好措施。
最后，越来越多的证据表明一些美容措施，如纹身或划痕可能在HCV传播中起重要作用。尤其是在西非的一些研究中发现，那些划有部落图腾的人和进行了传统的包皮环切术的人HCV的感染风险高。
干预和行动的机会
实施循证预防干预。通过有效的一级预防干预可以显著降低HCV的传播，包括通过筛查血液供体确保血液安全，加强感染控制尤其是安全注射和安全措施，对于吸毒者及其他高危群体提供充足的可降低危害的服务。
第一王中丙，虽然完全可以预防丙型肝炎病毒通过输血传播，但是因为筛查受限或欠佳，仍可能发生此类传播。因此，确保安全的血液和血制品的可用性，对于每个国家政府来说，张瑶萱是至关重要的公共卫生措施。
第二，安全注射措施的贯彻执行，以及世界卫生组织的注射安全政策和全球运动在2015开展。其中包括了减少不必要的注射、员工培训及有效的锐器废物管理，这些措施将同时减少患者和医护人员中HCV的传播。
第三，给吸毒者的用于减少伤害的服务包，其中包括针头/注射器交换项目和阿片类药物替代疗法，可有效防止血源性感染的传播。最后，其他有效的初级预防干预措施是通过加强监测系统的快速识别和控制当地暴发，并改善医疗机构的感染控制措施。
新的DAA疗法：实现全球HCV控制的关键策略。多个最近的临床试验表明，最新的DAA联合疗法有卓越的疗效及安全性。特别是所有有关NS5B核苷酸类似物抑制剂与NS5A抑制剂相组合的口服疗法，无论HCV是何种基因型、疾病分期如何、对先前治疗的反应如何以及病毒抵抗是否存在，均可使85-100%患者的HCV得到完全清除。
这包括了索非布韦与达卡他韦、 索非布韦/雷迪帕韦, 索非布韦/维帕他韦的组合，以及ambitasvir, paritaprevir和dasabuvir的组合。近期从ASTRAL 1和 ASTRAL 2的研究中获取的数据表明，索非布韦 (NS5B抑制剂)和维帕他韦(NS5A 抑制剂)结合的12周治疗的泛基因型疗效为，在基因型为1龙灯瑞迪, 2, 4, 5, 6的病人中，有很高的效能（97-100%病毒清除）和耐受性（约2%的患者的副作用）。有关ASTRAL 3的研究表明鸡骨草汤，在基因型3感染的病人中，通过24周索非布韦和维帕他韦相结合的治疗，有95%的人可彻底清除病毒，其安全性与之前提到的相同。ASTRAL 4的报道，进一步为失代偿性肝病患者提供了有效性和安全性的证据(疗效>80%, 严重的副作用<20%)。索非布韦与其他 NS5A 抑制剂的组合，如达卡他韦，已被证明在HIV感染患者中具有有效性和安全性。
HCV的完全清除被认为是HCV治愈的标志，其可降低76%的肝癌风险，以及50%的任何原因的死亡。此外，从社会的角度看，HCV清除为降低感染能力提供了直接的策略，在区域和全球水平上也是一个重要的公共卫生措施。扩大治疗的主要障碍是诊断和药物的费用。一些医疗机构，已有多种关于降低DAA在疾病负担方面的优先策略。一种方法是优先考虑那些晚期肝病患者，以改善他们直接的生活质量和生存质量。进一步的方法是以传播感染风险最高的人为目标，无论他们的疾病阶段如何，减少这些人的数量从而防止新感染（预防治疗）。这种策略可能包括优先治疗以下情况的HCV感染者，如经常进行经皮治疗（如肾脏替代）的人，进行易暴露操作的医疗保健人员（例如外科医生），吸毒者，HIV阳性的男男性行为者，被监禁的人群和育龄妇女。一个近期的模型估计，如吸毒者的治疗率加倍，可以在十年内减少苏格兰丙型肝炎总体发病率，使之少于50例每年。然而，优先处理吸毒者而不是中晚期纤维化患者也将减少疾病负担（即肝脏发病率和死亡率）的直接影响。
感染控制、消除和根除。虽然所有的感染在原则上可以控制，但很少能根除。实现消除感染的三个必不可少的流行病学条件是：a)有效的切断传播途径；b)准确的诊断性试验识别携带者；c) 人类应当在药剂的生命周期中扮演重要角色。虽然新的DAA疗法在很大程度上达到了这些标准，但是仅满足流行病学条件还是不够的。其他需要达到的要求有：a) 当地利益相关者必须认为感染是一个健康问题；b) 消除方案必须廉价易行c) 消除方案必须得到足够的制度性承诺。
在一些国家，随着HCV消除技术上是可行的、社会上是可持续的这一观点的出现，新型DAA疗法（不受疾病阶段的限制）得到更加广泛的使用。例如，加拿大政府估计约有250 000人有慢性丙型肝炎病毒感染。在未来20年，据估计，由于HCV相关的发病率变化，这些人将增加60%的医疗费用支出，每名患者的终身成本约为64694美元（其中不包括抗病毒治疗）。与此相比，在加拿大DAA的疗法的成本为50000美元至120000美元之间，尽管该成本在未来几年内可能大幅下降。在这种方案下，提供无限制的DAA将减轻HCV相关发病率的预期成本的增加，在未来中长期的经济利益中也会减轻后代的感染风险。中低收入国家如埃及、蒙古、格鲁吉亚和卢旺达，也在探索消除HCV的方法。所有这些策略应是组合策略，包括检测和治疗，扩展包含关键的预防干预措施如注射安全性和危害降低服务。基于模型的分析表明，在中低收入国家根据疾病的阶段将患者排序也许是使DAA发挥最大作用的方法，这些国家中通常诊断率低并且传播模式有异质性。
控制丙型肝炎疫情所面临的挑战。尽管新的机会为消除HCV提供了希望，仍然有几个重要的障碍，必须加以解决刘新池 ，以实现这一目标：
监测数据不足：在许多国家，HCV带来的真正公共卫生方面的影响知之甚少，给部署集中行动及资源优化带来了困难。
预防计划的覆盖面有限：预防计划（例如对艾滋病等血源性传染病有效的计划）通常具有有限的范围及规模，例如，吸毒者危害减轻计划的全球覆盖率小于10%。
很少有人知道自己的肝炎状态并获得治疗：慢性肝炎疾病的早期诊断和分期，受到缺乏简单、可靠的诊断和有效的检测服务的影响（据估计即使在埃及这样有明确治疗方案的国家，仅有3.8%的慢性丙肝感染者接受了检测；在高收入国家，诊断率通常较高，尽管该率很少超过50%）。
多数人负担不起药品和诊疗费用。尽管DAA已经对HCV治疗产生了变革，但是他的高昂价格仍对许多国家来说仍是一大障碍。
公共卫生关于肝炎的政策是缺乏的。很少国家有提供全面的HCV服务的公共卫生项目。
领导和承诺不平衡：现在，很少国家有全国的HCV策略和计划，在卫生部内设有指定部门和预算来领导、指导和协调肝炎状况的国家则更少。
世界卫生组织新全球病毒性肝炎卫生战略
为了应对2010和2015年世界卫生大会决议和2030议程中的指标3.3的可持续发展目标，世卫组织最近建立了第一个全球卫生部门病毒性肝炎战略，以指导一个连贯的全球性公共卫生响应过程。
该战略囊括了全部的五种肝炎病毒（甲肝、乙肝、丙肝、丁肝和戊肝），但是重点关注了丙肝。战略为2020至2030年消除病毒性肝炎这一主要的公共健康问题，概述了一个愿景，目标，一系列雄心勃勃的目标（发病率和死亡）和服务覆盖目标（推广检测和治疗，血液安全，安全注射，危害减少服务）；以及国家和世界卫生组织实现这些
目标所采取优先行动。
2016-2021全球卫生部门肝炎策略提出，至2030年，与2010相比丙型肝炎的发病率争取降低70%（至2020年降低50%），丙肝相关死亡率下降60%，但这需要达到服务覆盖的新的里程碑：包括血液安全，安全注射操作，危害降低服务，以及获取HCV的诊断和治疗。该战略特别要求至2030年，在慢性感染的诊断方面取得更大的进步，并且治疗能够覆盖更多的患者。优先行动可总结为五个战略方向（图1）。
图1 2016-2021全球卫生部门关于病毒性肝炎战略的框架

战略方向
战略方向1：集中行动的信息。这包括了发展强有力的战略信息系统，该系统在制定国家目标，规划，实施和监测HCV干预的有效性方面是必不可少的风起时想你 。
战略方向2：产生影响的干预措施。这包括对HCV的一系列必要干预措施的定义，包括获得一级预防、诊断和保健，从而使消除HCV这一公共卫生问题成为一个可现实目标。
战略方向3：供给的公平性。该项包括实现服务的公平覆盖，建立强大灵活的医疗卫生系统，为有最大需求的人群提供全方位的服务。
战略方向4：可持续性的资金。这包括通过国家卫生筹资系统提供开发基本的肝炎计划的资金，调动新的资金，最大限度地减少个人经济压力及有效和公平地利用现有的资金。
战略方向5：加快创新婵之云内衣。这包括将先进的诊断应用于偏远地区和人口，简化和规范化治疗方案和协议，和分散护理（如初级卫生保健和社区护理）。二三四五股吧
4结论
随着新型DAA治疗在全球的发展以及一级预防的循证医学干预措施，控制和消除HCV成为一个切实可行的目标。尽管我们希望完全根除丙型肝炎病毒，但尚未达到。特别是在低收入国家，消除HCV的障碍主要有：初级预防措施较少，本地丙型肝炎流行病学描述差，和相对薄弱的诊断能力。一个关键的挑战是如何使治疗被负担得起，并确保所有需要治疗的人可以获得相应的治疗。可负担得起的HCV治疗方法，需要药品和诊断方面的全面降价策略，可以包括促进同类的竞争，如自愿许可，差别定价，和与制造商直接价格谈判。HCV控制的全球性措施京果海狗丸，可以向其他领域成功的公共卫生项目学习，比如艾滋病和结核病的控制项目。创新型艾滋病服务可传递并接近边缘化和脆弱的人群，这一点可以适用于接触那些受HCV影响最大的关键人群。全球肝炎战略的有效实施将取决于与合作伙伴有效合作，包括多边和双边捐助者和发展机构，基金和基金会以及民间社会。
文献来源
S. Lanini, P.J. Easterbrook, A. Zumla, G. Ippolito. Hepatitis C: global epidemiology and strategies for control. CLIN MICROBIOL INFEC. 2016, 22(10):833-838
图文编辑：杨亚红