乌鲁木齐铁路运输学校丙肝治疗靶点NS5B聚合酶抑制剂-凌凯医药

丙肝治疗靶点NS5B聚合酶抑制剂-凌凯医药
随着现代科技和生物学的发展，科研人员对于疾病的发病机理了解越来越深入，一系列疾病相关的重要靶点被发掘，而现代新药研究与开发的关键也因此逐渐变为药物靶点的寻找和确定。药物的作用靶点一旦被人们认识和掌握，就能获取新药研发的着眼点和切入点，随之一系列新药也会被开发出来，因而药物靶点对于药物研究、制药企业越来越至关重要杨稀胭。
丙型肝炎是由丙肝病毒（HCV）感染引起的急慢性传染病，全球感染HCV 患者超过1 亿，每年有超过300 万的新增患者，其中80% 以上发展为慢性肝炎，谢振南并可能发展为肝癌、肝硬化最终导致死亡。但由于HCV病毒自身的生物学特征，目前临床上尚无有效疫苗来预防该病毒的感染。常用的HCV 标准治疗方法是采用干扰素α或聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗，但是仅有50% 的患者可以获得持久病毒学应答海蟾蜍 。由于标准治疗方案的疗效、不良反应等方面存在诸多问题，使新型的、安全有效的抗HCV 药物的研发迫在眉睫。近年来随着对HCV 病毒各复制环节的研究及对非结构蛋白功能的深入认识，针对减少HCV感染者体内病毒复制的特异性靶向抗病毒治疗药物研究取得了较大进展。
上一期我们介绍了丙肝病毒的NS5A蛋白酶及其抑制剂，这期我们继续给大家介绍丙肝病毒的NS5B 聚合酶位点及其抑制剂。
丙肝病毒基因组含10个基因（图1），其中已发现可作为药物靶点的有内源性核糖体进入位点( IRES) 、结构蛋白( E1、E2) 和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS5A 和NS5B 等。而其中已开发出直接抗丙型肝炎药物的靶点有３类：NS3/NS4A蛋白酶、NS5B聚合酶和NS5A蛋白，针对这三个靶点的抑制剂都是可以直接抗病毒药物，能提高丙肝治愈率、缩短治疗时间，并且采用全口服而不需要注射干扰素治疗丙肝。其中的NS5B 是一种RNA 依赖的RNA 聚合酶( RdRp) ，乌鲁木齐铁路运输学校该酶催化病毒RNA 基因组的复制酷奇包，合成互补的负链RNA，为复制子代正链RNA 病毒提供模板，其在HCV 复制中的重要性不言而喻，而未被HCV 感染的细胞不会表达NS5B，因此NS5B 抑制剂在阻断HCV 复制的同时不会带来其他毒副作用，是目前抗HCV 药物研究的重要靶点。NS5B 的晶体结构完全不同于哺乳动物的相关DNA 和ＲNA 聚合酶浓情快史，似乎很像人的右手，其掌部为活性位点区域，手指区则将活性位点包围于其中。该靶点引来大量关注很大程度源于2013年吉列德Sovaldi(Sofosbuvir索非布韦)的上市。作为是首个获批用于丙型肝炎全口服治疗方案的NS5B 聚合酶抑制剂，索非布韦一上市就为吉列德带来了巨大的收益，并且成为上市后首年全球销售额突破100亿美元的重磅炸弹药物。

根据NS5B聚合酶的结构与功能，NS5B聚合酶抑制剂主要有两类：
一类是核苷类抑制剂( nucleoside analogue inhibitor，NI)。这类抑制剂通常为非磷酸化的核糖核苷类似物汤子同，其原理是NI 进入感染HCV 的细胞后，通过胞内磷酸激酶的催化，转变为具有活性的核苷三磷酸形式印度舞串词，然后作为NS5BRdRp的底物与胞内的核苷酸磷酸竞争，插入到新产生的核苷酸链中磁县天气预报，使链的延伸提前终止，从而抑制NS5BRdRp催化的HCV的RNA复制绿尾大蚕蛾。NI类可分为嘧啶类、嘌呤类和其他类抑制剂，索非布韦就是一种尿嘧啶核苷类似物的前体药物。与目前出现的很多抗病毒治疗的药物相比，由于活性中心的保守性，其活性不受基因型影响，理论上NI 类抑制剂对各种基因型的HCV 都有效，并且有良好的抗耐药作用。
另一类是非核苷类抑制剂( non-nucleoside analogueinhibitor，NNI)。该类抑制剂能非竞争性结合于NS5B 聚合酶催化部位延伸区域的变构位点，干扰NS5B 产生聚合酶活性的基本构象，使得NS5B 失去催化活性。但是该类抑制剂一般抗病毒活性会受基因型影响、基因耐药屏障较低。与核苷/核苷酸类药物相比，非核苷类药物除了对HCV 基因1 型有抗病毒活性，对其他基因型几乎没作用。艾伯维的Exviera（Dasabuvir）就属于此类抑制剂抢我前妻休想，Dasabuvir是继Sofosbuvir 上市后的第2 个NS5B聚合酶抑制剂，虽然同为NS5B聚合酶抑制剂，Dasabuvir单独给药抗病毒疗效并不显著，常用于联合用药的复方药剂中。
鉴于索非布韦在丙肝治疗中的突破性进展，NS5B 聚合酶抑制剂在未来较长一段时间内还将是人们研究的热点，目前已有多个NS5B 聚合酶抑制剂处于不同的研发阶段（表二），其中，1 个药物处于Ⅲ期临床，18个药物处于Ⅱ期临床，4个药物处于Ⅰ期临床中控克什米尔。
表二：处于临床研究中的NS5B聚合酶抑制剂（Reference：药学进展.2015,39,712–720）

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